BIOLOŠKI VIDIK ZASVOJENOSTI

Današnji blog namenjamo predvsem tistim, ki vas navdušuje ali zanima nevrologija. Nevrološka podlaga zasvojenosti vključuje veliko delov možganov, zato tega ne moremo opisati na kratko. Želimo vam radovedno branje.

Psihoaktivne substance (v nadaljevanju PAS) pri posamezniku delujejo na možganski mezolimbični dopaminski center oz. nagrajevalno pot in sicer na celični ter membranski ravni. Nagrajevalna pot se začne v ventralnem tegmentalnem področju (VTA), ki je z nevroni povezana z Nucleus accumbens-om (NAc), od koder gredo nevroni do limbičnega sistema (amigdala, hipokampus) ter orbitofrontalnega in prefrontalnega korteksa.

Dopamin nastaja v več predelih možganov:

• v tako imenovani črni substanci (substantia nigra), ki oživčuje dele možganov, ki so odgovorni za gibanje,
• v ventralno tegmentalnem področju, ki je pomembno pri zasvojenosti in motivaciji (nagrajevalni center),
• v locus coeruleus (vključen v pozornost, kognitivne funkcije), ki je povezan s hipokampusom, kjer nastajajo nove spominske sledi (novi spomini, dejstva).

Da si bomo znali predstavljati pomembnost posameznih delov, vključenih v nagrajevalno pot, bomo na kratko opisali »naloge« določenega dela:

• VTA: kognitivni in čustveni procesi, pomembna vloga pri motivaciji, nagrajevanju, ojačevanju in zasvojenosti,
• NAc: pomembna vloga pri vedenju, povezanim z zasvojenostjo in kronično bolečino,
• Amigdala: procesiranje spomina, odločitve, čustvene reakcije (uravnavanje vzburjenja in čustev, reakcija na grožnjo, učenje iz okolja), pomembna pri učenju dražljajev kot so nagrade in kazni,
• Hipokampus: urejanje informacij iz kratkoročnega in dolgoročnega spomina, uravnavanje prostorske orientacije in nekontrolirane reakcije amigdale, različno odzivanje na nevarnost, regulacija agresije in kontekstualnega kondicioniranja strahu,
• Orbitofrontalni korteks: kognitivno procesiranje in odločanje (nagrade in kazni),
• Prefrontalni korteks: kontrola kognitivnih procesov (izvedba želenih gibov v pravem času in prostoru).

Da bomo dojeli kompleksnost možganov in povezanost nalog, ki jih opravljajo, si bomo malo podrobneje pogledali frontalni reženj možganov. Ob tem se moramo zavedati, da v kolikor pride do napačnega delovanja enega dela, bo to delovanje vplivalo tudi na ostale predele, ki so povezani s tem predelom.

Frontalni reženj je sestavljen iz motoričnega, premotoričnega in prefrontalnega dela, katerih naloge so načrtovanje, odločanje o pomembnih odločitvah, abstraktno mišljenje, pozornost, določanje prednosti, zaviranje impulzivnosti, nadzorovanje misli in akcij glede na željene cilje.

Prefrontalni reženj (značilen za sesalce) je sestavljen iz dorsolateralnega prefrontalnega korteksa (kratkotrajni in prostorski spomin), orbitofrontalnega korteksa (naloge opisane zgoraj) in medialnega frontalnega korteksa (kondicioniranje strahu, inhibicija vedenja, moralno odločanje) in predstavlja 20% neokorteksa. Poškodbe prefrontalnega korteksa, ki jih moramo upoštevati pri zasvojenosti, so povezane z impulzivnostjo, antisocialnim vedenjem in nezmožnostjo zaviranja čustev.

Nagrajevalna pot je del motivacijskega sistema, ki preko dopamina, ki je nevronski prenašalec, ojačuje odzive na dražljaje ali dejavnosti, ki nam prijajo. To pri posamezniku povzroči ponavljanje nekega dejanja oziroma vnašanje določene substance. Motivacijski sistem je pomemben zato, da ponavljamo stvari zaradi ugodja, ki ga ob tem doživimo, saj nam nudijo preživetje – hrana, socialni stiki, spolni odnosi ipd. Aktivacija nagrajevalne poti zviša proženje dopaminergičnih nevronov v VTA, ta izloči več dopamina v NAc, zaradi česar občutimo ugodje. Zato na kognitivni ravni povežemo ugodje s substanco (zato vedno znova jemo, se družimo, imamo spolne odnose, uživamo PAS, igramo video igrice ipd.). V regulacijo vedenja, ki ga vedno znova ponavljamo zaradi ugodja pa so poleg dopamina vključeni še drugi živčni prenašalci in sicer opioidni peptidi, glutama, acetilholin, serotonin, noradrenalin, endokanabioidi ipd.

Viški dopamina niso povezani le z nagrado, ki jo neko vedenje, zaužitje substance prinese, ampak se dopamin začne izločati že ob samih pričakovanjih. Torej, nivo dopamina se mi dvigne že ob misli na čokolado, ki jo bom dobila, ko pridem domov. Pri PAS naletimo na problem, ker sistem ne deluje pravilno zaradi kemičnih akcij, ki jih sproži zaužitje vnos, saj sistem javlja, da ima PAS višjo nagrado kot je bilo pričakovano. Torej, vsakič, ko posameznik v telo dobi PAS, sistem obravnava substanco tako kot da ima ta višjo vrednost. Torej gre za patološko učenje. Napaka v sistemu, ki se pojavi, je v tem, da zasvojen posameznik ne more povezati realne vrednosti nagrade in odnosa med nagrado ter okoljskimi dražljaji. Naravna nagrada dražljaja (ugodje, občutek zadetosti,…) je sčasoma manj in manj učinkovita pri enaki količini dopamina, zato v času med vnovičnim dražljajem lahko pride do neprijetnih čustvenih simptomov.

Če vam to ponazorim s čokolado – v šoli/službi razmišljam o čokoladi, ki jo imam doma. Začnejo se mi cediti sline, želim iti čim prej domov, na obraz se mi nariše nasmeh. Občutek je že skoraj takšen kot da sem čokolado že zaužila. Ko pridem domov, vzamem iz omare čokolado, zagrizem vanjo in mnjaaami. Se prepustim občutkom. Ti občutki so še boljši kot tisti, ki sem jih pričakovala. Kaj bi se zgodilo, če bi ob zaužitju čokolade naš sistem narobe deloval? Želeli bi še več čokolade. In še več. Vedno znova bi morali zaužiti večje količine čokolade, da bi zadovoljili našo potrebo po čokoladi. Saj vam je znano: »Samo še en košček oči, mami, prosiiiiim (puppy eyes)«.

Nekatere teorije se namesto na patološko pričakovanje nagrade usmerjajo na vlogo dopamina pri pripisu pomembnosti substance, aktivnosti. Gre torej za to, da zaradi dopamina, preko nevralnih reprezentacij nagrad in dražljajev, te dojemamo kot zaželene. Oba načina iskanja ponovnega dražljaja (aktivnost, vedenje, PAS ipd.) nam razložita pomembnost učinkovine za zasvojenega posameznika in zakaj vedno znova hrepeni po dražljaju. Poleg mezolimbičnega sistema pa na ponovno iskanje in hrepenenje po dražljaju vplivajo tudi drugi možganski predeli, ki so povezani z VTA in NAc.

Kako se možgani prilagajajo na vnos PAS na dopaminski ravni?

Na molekularni ravni pri zasvojenih pride do sprememb nekaterih receptorjev in molekul, ki dajejo nevronom obliko. Pri rednih uživalcih kokaina so raziskovalci opazili manj DAR2 (dopaminski receptorji tipa 2), pri uživalcih opiatov zvišanje glavnega zaviralnega nevrotransmiterja nevronov (GABA), ki inhibirajo dopaminske nevrone, zaradi česar se pojavi toleranca.

Na celični ravni pride do sprememb v ekspresiji nekaterih transkripcijskih faktorjev, ki regulirajo prepis genov v mRNA ter do sprememb beljakovin, ki sodelujejo pri nevronskem prenosu v možganskih predelih, ki jih uravnava dopamin.

Na ravni živčnih prenašalcev prihaja do sprememb pri sproščanju dopamina in drugih prenašalcev, kar vodi do sprememb v delovanju možganskih krogotokov (nagrajevalne poti; opisano zgoraj).

Do strukturnih sprememb v določenih nevronskih tipih pride ob dolgotrajnem uživanju PAS, saj prihaja do zmanjšanja porabe glukoze v nekaterih možganskih področjih, prav tako prihaja do zmanjšanja velikosti VTA nevronov pri dolgotrajnih uživalcih morfina. Pri kroničnem jemanju kokaina ali amfetaminov pride do sprememb morfologije v krogotokih, ki jih uravnava dopamin. V teh primerih se poveča dendritsko vejanje in gostota dendritskih trnov v NAc in prefrontalni skorji. Dendriti so deli nevronov, njihova naloga pa je sprejemanje informacij, ki jih dobijo od aksonov sosednjih nevronov. Več o nevronih: https://www.sinapsa.org/radovedni/media/priponke/a317-Nevroznanost-2014.pdf. Alkohol v možganih povzroči odmiranje celic na predelu, ki je odgovoren za nastajanje novih spominov, zato ima posameznik težave pri učenju. Dolgotrajna uporaba metamfetamina uničuje dopaminske nevrone, MDMA pa serotoninske.

Dolgotrajna izpostavljenost PAS pa ne vpliva zgolj na dopaminski sistem, ampak tudi na spremembe v frontalnih predelih možganov, ki so povezani z nagrajevalno potjo. Frontalni predeli so vključeni v uravnavanje vedenja, zato kronična uporaba PAS povzroči spremembe v teh predelih. Spremembe v omenjenem predelu se odražajo na povečani aktivnosti glutaminergične poti, ki uravnava prepuščanje dopamina v NAc. Spremembe v frontalnih predelih in v glutaminergičnih poteh pa se odražajo v kompulzivnem vedenju zasvojenega posameznika.

Do sprememb ne pride le v mezolimbičnih poteh dopamina, ampak tudi v kortikostriatno-limbičnih dopaminskih poteh, kar raziskovalci povezujejo z impulzivnostjo, odločanje in tveganjem za zasvojenost. Prav tako pride do sprememb v stresnih poteh (CRH (kortikotropni sproščujoči hormon), HPA osi (hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza) in avtonomnem živčnem sistemu), kar poveča sproščanje ACTH (adenokortikotropni hormon) in kortikosterona v plazmi, spremeni hitrost utripa srca in krvni pritisk, vse to pa privede do sprememb v prevodnosti kože. Spremembe so odvisne od uporabe specifične droge. Npr. redna zloraba alkohola pri posamezniku spremeni srčni utrip, uporaba psihostimulansov privede do trajnega povečanja delovanja HPA osi, zaradi uporabe alkohola, nikotina ali morfina pride do tolerance na inaktivacijske učinke droge.

Zasvojenost pri posamezniku povzroči spremembe tudi v možganskih in hormonskih stresnih sistemih, ki poskušajo ohraniti normalno delovanje sistemov, kljub prisotnosti PAS. Aktivacija teh sistemov vodi v neprijetna čustvena stanja med abstinenco, posameznik pa postane dovzetnejši za stresne dražljaje.

Stres in zasvojenost

Za zgodnji stres in kronično stresne dogodke so dovzetni predvsem VTA, noradrenalin (NA), prefrontalni korteks in amigdala. Mnoge študije so pokazale spremenjene aktivnosti v HPA osi (stresna os) zaradi uporabe PAS, ki po se normalizira običajno po 4 tednih abstinence. Zaradi kopičenja dopamina v ventralnem striatumu se poviša nivo kortizola, stresnega hormona. Nivo kortizola se poviša že ob evforiji, ki jo povzročijo amfetamini.

Kaj se zgodi ob abstinenčni krizi?

Abstinenčna kriza telesu predstavlja stres, zato se poveča nivo CRH, plazmatskega ACTH, kortizola, NA in adrenalina. Ob začetku abstinence pri alkoholikih in kroničnih kadilcih pride do povišanja nivoja kortizola, potlačenja ATCH-ja pri farmakoloških in psiholoških izzivih, pri odvisnikih od opiatov in kokaina pa se poviša odzivnost stresnih hormonov. Pri rednih uživalcih marihuane zaradi aktivacije CBI receptorja v hipotalamusu, ki uravnava prednjo funkcijo hipofize, pride do zaviranja nastajanja spolnih stereoidov, rastnih hormonov, prolaktina in aktivacije HPA osi.

Tudi pri zdravih ljudeh pride do sprememb v HPA osi pri uživanju alkohola, na kar vplivajo tudi glukokortikoidi, ti pa vplivajo na mezolimbični dopamin.

VIRI IN LITERATURA:

de Lecea, L. (2012). Hypocretins and the neurobiology of sleep–wake mechanisms. V Progress in brain research (Vol. 198, pp. 15-24). Elsevier.

Erce, M. (2019). Učinek Bonding psihoterapije na stres in medosebne odnose: magistrsko delo (Doctoral dissertation, University of Primorska, Faculty of Mathematics, Science and Information Technologies).

Gregorčič Vidović, L. (2016). Vpliv stimulansov (kokaina) na delovanje živčevja ter posledično na funkcioniranje v vsakdanjem življenju: zaključna naloga (Doctoral dissertation, Univerza na Primorskem, Fakulteta za matematiko, naravoslovje in informacijske tehnologije).

Haines, D. E. (2012). Fundamental Neuroscience for Basic and Clinical Applications E-Book: with STUDENT CONSULT Online Access. Elsevier Health Sciences.

Podbevšek, J. (2019). Doživljanje nekaterih vedenjskih zasvojenosti (Doktorska dizertacija, Univerza v Ljubljani, Pedagoška fakulteta).

Purg, N. (19.3.2020). Kako se naši možgani soočajo z obdelavo in združitvijo različnih virov informacij? V eSinapsa. Pridobljeno na https://www.sinapsa.org/eSinapsa/stevilke/2017-13/211/kako_se_nasi_mozgani_soocajo_z_obdelavo_in_zdruzitvijo_razlicnih_virov_informacij.

Sonne, J. W. in Gash, D. M. (2018). Psychopathy to altruism: Neurobiology of the selfish–selfless spectrum. Frontiers in psychology, 9, 575.

Tivadar, S. (2016). Biološke determinante antisocialnega vedenja kot prediktor za kriminal: zaključna naloga (Doctoral dissertation, University of Primorska, Faculty of Mathematics, Science and Information Technologies).

Program “Preventiva, terapija, rehabilitacija in raziskovanje na področju zmanjševanja rabe psihoaktivnih substanc” sofinancira Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije.

ZANIMIVOST:

Se vam v času epidemije, stresnih časih dogaja, da ste ves čas lačni? Ko nekaj pojeste že razmišljate kaj boste pojedli kasneje?

Piše: Mateja Erce, mag.psih., BPT